Film ini bercerita tentang seorang pria asal Meksiko yang bernama Machete Cortezz (diperankan oleh Danny Trejo). Ia adalah seorang mantan polisi federal Meksiko yang lari dari kesatuan polisinya. Istrinya mati dibunuh oleh seorang gembong penjahat bernama Torrez (Steven Seagal). Kemudian ia memutuskan pindah ke Amerika untuk mendapatkan hidup yang lebih baik. Karena ia tidak memiliki pekerjaan, pekerjaan apapun yang ada dia terima. Kehidupannya sebagai imigran di Amerika sangat berliku. Tanpa sadar dirinya masuk ke dalam perangkap seorang pejabat bernama Michael Booth (Jeff Fahey) untuk melakukan pembunuhan terhadap senator John McLaughlin (Robert de Niro) yang dikatakan sebagai seorang politisi korup yang membenci imigran dari Meksiko. Machete pun setuju mengambil pekerjaan itu karena bayarannya yang sangat tinggi. Saat ia sudah merencanakan nya dengan matang, hadir orang lain yang berusaha membunuhnya.
